СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МЕТИЛИРОВАНИЯ ГЕНОВ МИКРОРНК В РАЗЛИЧНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОДТИПАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Abstract

Цель: изучение особенностей метилирования генов микроРНК (miR-107, -124a-1/2/3, 125b-1, -127, -130b, -137, -203a, -375) при различных молекулярных подтипах рака молочной железы. Материалы и методы. В исследование включены 70 больных с верифицированным диагнозом рака молочной железы (РМЖ), в возрасте от 30 до 72 лет. Преобладали больные со II (51,4%) и III (31,4%) стадией. Метастазы в лимфатические лимфоузлы наблюдались в 60%. Инвазивный протоковый рак выявлен в 72,8% случаев, инвазивный дольковый рак - в 12,8% случаев, у 14,4 % пациентов диагностированы другие формы рака. У большинства больных (74,2%) РМЖ был умеренной дифференцировки, в 21,4% случаев отмечена низкая дифференцировка и только 4,4% пациентов имели высокодифференцированную опухоль. Люминальный подтип А установлен у 27,1% больных; люминальный подтип В Her2 негативный – у 18,5% больных; в 32,8% случаях – люминальный подтип В Her2 позитивный, трижды-негативный — в 14,2% и нелюминальный Her2 (+) позитивный подтип – в 7,1% случаев. Методом метил-специфичной полимеразной цепной реакцией (МС-ПЦР) изучен профиль метилирования генов микроРНК (miR-107, -124a-1/2/3, -125b-1, 127, -130b, -137, -203a, -375) в парных образах опухолевой и гистологически неизмененной ткани молочных желез. Полученные результаты обработаны стандартными пакетами STATISTICA, v. 10 и IBM SPSS Statistics, v. 21. Результаты. В ходе работы установлено, что при люминальном A подтипе РМЖ частота метилирования miR-124a-1 и miR-125b-1 в опухолевой ткани увеличена в 2,3 (84,2% (n=16) против 36,8% (n=7), р=0.0069) и 8 раз (42,1% (n=8) против 15,8% (n=1), p=0.0189) соответственно по сравнению с неизмененной тканью молочной железы. При Her2-негативном и при Her2-позитивном люминальном В подтипе показаны достоверные различия в частоте метилирования генов микроРНК miR-124a-1, miR-375 в опухоли и гистологически неизмененной ткани. Частота метилирования этих микроРНК при Her2-позитивным подтипе составила 69,5% (16/23) против 17,3% (4/23), (р=0.0008) и 43,4% (10/23) против 13% (3/23), (р=0.0472) соответственно. Для Her2 – негативного рака эти значения были следующими: 84,6% (11/13) против 38,4% (5/13), (p=0.04) и 69,2% (9/13) против 23% (3/13), (p=0.04), соответственно. Установлена высокая частота метилирования miR-124a-3 и miR-125b-1 при Her2 позитивном B подтипе РМЖ. При трижды-негативном подтипе метилирование miR-125b-1 в опухолевой ткани наблюдалось в большинстве образцов (70% (n=7), р=0,0075), и отсутствовало в гистологически неизмененной ткани. Заключение: Все исследуемые miR демонстрировали повышенные уровни метилирования CpG-островков промоторных областей, что свидетельствует о их потенциаль6ной диагностической значимости. Частота метилирования miR-375 достоверно повышена в опухоли при трижды-негативном подтипе в сравнении с люминальным B Her2-негативным подтипом РМЖ. Для Her2-позитивного люминальном В подтипа отмечен высокий процент метилирования 6 miR.